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各有關單位：

　　根據國家藥品監督管理局2023年度醫療器械注冊審查指導原則制修訂計劃的有關要求，我中心組織編制了《ALDH2基因多態性檢測試劑注冊審查指導原則（征求意見稿)》等9項體外診斷試劑及儀器注冊審查指導原則（附件1-9），現向社會公開征求意見。

　　如有意見和建議，請填寫意見反饋表（附件10），以電子郵件的形式于2023年12月15日前反饋至我中心相應聯系人。郵件主題及文件名稱請以“《XX注冊審查指導原則（征求意見稿）》意見反饋+反饋單位名稱”格式命名。

本指導原則適用于采用熒光PCR法、熔解曲線法等分子生物學檢測技術，對服用過和將要服用硝酸甘油進行治療的心絞痛患者靜脈全血或口腔拭子等樣本DNA中的ALDH2基因多態性進行體外定性檢測的試劑，用于硝酸甘油的用藥指導。通過對ALDH2*2（rs671，G1510A，Glu504Lys）多態性檢測，攜帶ALDH2*2等位基因的心絞痛患者盡可能改用其他急救藥物，避免硝酸甘油舌下含服無效。

本指導原則僅對用于硝酸甘油用藥指導的ALDH2基因多態性檢測試劑的相關要求進行了說明，由于該基因還存在其他位點的多態性，且目前臨床意義不明確，可能部分要求不完全適用或本文所述技術指標不夠全面，申請人可以根據產品特性對不適用部分進行修訂或補充其他的評價和驗證。

本指導原則的技術要求是基于熒光探針PCR方法建立的，對于其他分子生物學檢測技術，可能部分要求不完全適用或本文所述技術指標不夠全面，申請人可以根據產品特性對不適用部分進行或補充其他的評價和驗證，但需闡述不適用的理由，并驗證替代方法的科學合理性。本指導原則適用于ALDH2基因多態性檢測試劑注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導原則針對相關產品注冊申報資料中的部分內容進行撰寫，其他未盡事宜應當符合相關法規要求。

本指導原則適用于測定抗微生物藥物在體外抑制病原微生物生長能力的試劑，即抗微生物藥物對細菌或真菌的抑制試驗，也被稱為細菌或真菌對藥物的敏感性試驗。檢測樣本為從血液、體液、糞便、泌尿生殖道分泌物等臨床樣本中分離的純菌。商品化的抗微生物藥物敏感性試驗（Antimicrobial Susceptibility Test, AST）產品通常包含微量稀釋法，紙片擴散法，濃度梯度瓊脂擴散法等。

由于該類產品可能是多種抗微生物藥物的組合，每種抗微生物藥物對應不同的病原微生物種屬組合，在產品設計中需同時考慮病原微生物和抗微生物藥物的特性：（1）對于病原微生物的組合，需考慮產品培養基、孵育條件等試驗條件是否能夠滿足不同微生物的需求；（2）對于抗微生物藥物的組合，需考慮試驗體外診斷試劑方法學等是否適合該抗微生物藥物特性，適當考慮臨床常見耐藥菌的抗微生物藥物；（3）對于抗微生物藥物濃度梯度設置，應有充分依據，需考慮覆蓋不同病原微生物藥物敏感性檢測的需求以及質控菌株檢測的需求；建議覆蓋折點濃度，特別對于一些重要藥物，并考慮藥敏結果對臨床用藥方案調整的影響。此外，還需考慮試驗體外診斷試劑質量控制是否能夠滿足不同病原微生物的要求。

對于采用熒光探針聚合酶鏈式反應或其他類分子生物學方法的核酸檢測技術試劑，以及鑒定耐藥機制的檢測試劑，不適用本指導原則。

對于其他方法，可能部分要求不適用或本文所述內容不夠全面，申請人可以根據產品特性對適用部分進行評價或補充其他的評價資料進行相應性能的驗證，但需闡述不適用的理由，并說明替代方法的科學合理性。

（節選自附件）

本指導原則適用于采用熒光探針PCR法，對預期或正在服用葉酸的高同型半胱氨酸血癥的患者的靜脈全血或口腔拭子（口腔黏膜脫落細胞）樣本DNA中的MTHFR基因多態性進行體外定性檢測的試劑，用于葉酸的用藥指導。

對于采用其他分子生物學檢測方法或其他樣本類型的MTHFR基因多態性檢測試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內容不夠全面，申請人可參照本指導原則，根據產品特性對適用部分進行評價，并補充其他的評價資料。

亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因位于1號染色體lp36.3位置，基因全長19.3kb，含有11個外顯子和10個內含子。MTHFR基因編碼的MTHFR酶是機體葉酸-甲硫氨酸代謝過程中的關鍵酶，催化５,10-亞甲基四氫葉酸還原為5-甲基四氫葉酸，而5-甲基四氫葉酸是同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）體內代謝的重要底物。

MTHFR基因有多個單核苷酸多態性突變位點，MTHFR基因多態性可導致MTHFR酶活性改變，使機體活性葉酸水平降低及Hcy水平升高，從而導致心腦血管疾病及不良妊娠等相關疾病的發生，例如rs1801133（C677T）位點。MTHFR基因rs1801133（C677T）突變導致MTHFR酶活性及穩定性下降，與野生型（CC）相比雜合型突變（CT）酶活性下降30%，純合型突變（TT）酶活性下降65%-70%， 使Hcy升高25%。

MTHFR 677TT基因型較CC基因型人群患冠心病及腦卒中的風險顯著增加，677TT基因型是冠心病與腦卒中的獨立風險因素，中國高血壓患者存在高Hcy、低葉酸現象，677TT基因型可以進一步增加H型高血壓腦卒中發病風險，MTHFR基因檢測可為臨床H型高血壓的危險分層提供參考。

對MTHFR基因C677T位點進行基因多態性檢測，有助于制定合理的葉酸補充方案。　

本指導原則適用于MTHFR基因多態性檢測試劑注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導原則僅針對MTHFR基因多態性檢測試劑注冊申報資料中的部分內容進行撰寫，其他未盡事宜應當符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》等相關法規要求。

體外診斷試劑（含校準品、質控品）在制造商規定條件內（儲存、運輸、使用等）保持其性能特性的能力稱之為穩定性，通常使用時間、次數等進行量化。本指導原則適用于體外診斷試劑以下研究類型：

（一）實時穩定性

實時期穩定性，也稱貨架穩定性，用于確定產品的有效期。在制造商規定的儲存條件下、直至失效期的時間段內，體外診斷試劑在其原始包裝內應保持其性能特性。

（二）使用穩定性

使用穩定性用于確定產品在投入使用后保持其性能特性的時間或次數等。申報產品可根據產品特性和使用情況提供不同類型的使用穩定性聲明，如開瓶/開封穩定性、復溶穩定性、機載穩定性、凍融次數等。如涉及校準品，還應提交校準頻率或校準穩定性研究。

（三）運輸穩定性

運輸穩定性用于驗證運輸過程中環境條件的變化對體外診斷試劑實時和使用穩定性聲明的影響。

申請人可通過加速穩定性研究、相似產品的研發經驗探索性外推申報產品穩定性，但說明書中穩定性聲明應基于醫療器械生產質量管理體系下生產的申報產品的真實測試數據。

本指導原則適用于體外診斷試劑產品注冊和變更注冊涉及的穩定性研究，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應當符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》等相關法規的要求。

HCV RNA定量檢測試劑是指利用實時熒光逆轉錄聚合酶鏈反應(qRT-polymerase chain reaction，qRT-PCR)、分枝DNA(bDNA)或其他的分子生物學方法在內的核酸檢測技術，以HCV基因序列為檢測靶標，對人血清、血漿及其他人體樣本中的HCV RNA進行體外定量檢測的試劑，可作為HCV現癥感染的證據和抗病毒療效評估的觀察指標。

本指導原則適用于qRT-PCR方法的HCV RNA定量檢測試劑，定性及其他類同用途的核酸定量檢測方法可參照本指導原則，但應根據產品特性確定其中具體內容是否適用，如不適用，應另行選擇符合自身方法學特性的技術要求或評價方法。本指導原則適用于進行產品注冊申報和相關變更注冊的產品。

本指導原則不適用于按照藥品管理的用于血源篩查用途的HCV RNA檢測試劑。

本指導原則針對HCV RNA定量檢測試劑注冊申報資料中的部分內容進行撰寫，其他未盡事宜應當符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》等相關法規要求。

在結核病的細菌學檢驗中，通常將分枝桿菌分為結核分枝桿菌復合群（Mycobacterium tuberculosis complex）和非結核分枝桿菌（Nontuberculosis mycobacteria, NTM）。結核分枝桿菌復合群包括結核分枝桿菌（M.tuberculosis）、牛結核分枝桿菌(M.bovis)、非洲分枝桿菌（M.africanum）、羊結核分枝桿菌（M.caprae）和田鼠分枝桿菌（M.microti）等。臨床上通常只做結核分枝桿菌復合群的鑒定而不進行亞種水平的鑒定，用于結核輔助診斷的核酸檢測試劑也常采用結核分枝桿菌復合群共有的核酸序列作為靶標來進行檢測。 

本指導原則適用于采用分子生物學檢測技術，如聚合酶鏈式反應（PCR）等，以結核分枝桿菌復合群共有的核酸序列為檢測靶標，對痰、支氣管肺泡灌洗液、胸腔積液中的結核分枝桿菌復合群進行體外定性檢測的試劑，用于結核的輔助診斷。對于預期用途相同的其他樣本類型，或者預期用途為其他肺外結核輔助診斷的結核分枝桿菌復合群核酸檢測試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述技術指標不夠全面，申請人可以根據產品特性對不適用部分進行修訂或補充其他的評價和驗證。本指導原則適用于結核分枝桿菌復合群核酸檢測試劑注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導原則針對結核分枝桿菌復合群核酸檢測試劑注冊申報資料中的部分內容進行撰寫，其他未盡事宜應當符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》等相關法規要求。

化學發光免疫分析根據化學發光物質的類型和發光特點，可分為電化學發光免疫分析和化學發光免疫分析，其中化學發光免疫分析根據發光劑的不同，可分為直接化學發光免疫分析、酶促化學發光免疫分析和魯米諾氧途徑免疫分析。目前，各類型化學發光免疫分析的常見發光劑包括：電化學發光劑為三聯吡啶釕[RU（bpy）3]2+，直接化學發光劑為吖啶酯（AE），酶促化學發光劑為辣根過氧化物酶（HRP）催化魯米諾（3-氨基苯二甲酰肼，luminol）及其衍生物或者堿性磷酸酶催化3-（2′-螺旋金剛烷）-4-甲氧基-4-（3″-磷酰氧基）苯-1,2-二氧雜環丁烷（AMPPD），魯米諾氧途徑發光劑為酞箐、二甲基噻吩衍生物及Eu螯合物等。

化學發光免疫技術根據反應過程中標記物是否需要分離可分為均相反應和非均相反應。均相反應模式，如光激化學發光的免疫反應，包被有抗體或抗原的感光珠與發光珠均勻分布在反應體系中，在分子作用力下自由運動，通過目標抗原或抗體連接發光。整個反應過程無需清洗和分離未結合的游離標記物和免疫復合物標記物。非均相反應模式，為目前臨床使用的全自動化學發光免疫分析儀通常采用的模式，通過采用固相分離、過濾分離、珠式分離、順磁性顆粒分離等方式實現游離標記物和免疫復合物標記物的分離，其中順磁性顆粒分離較其他分離方式更為常用。

本指導原則適用于采用上述化學發光免疫技術和反應原理對人體血清、血漿或者其他體液樣本中的被分析物進行定性或定量檢測的全自動化學發光免疫分析儀。對基于其他發光免疫技術和反應原理的產品，可參照本指導原則相關適用條款準備注冊申報資料。對臨床適用范圍廣泛，全自動化學發光免疫分析只是其適用范圍某一部分的臨床分析儀器，亦可參照本指導原則準備全自動化學發光免疫分析部分的注冊申報資料。

本指導原則適用于申請產品注冊和相關許可事項變更的產品。

人紅細胞反定型試劑用于人ABO血型的反定型，測定被檢者血液中有無相應的抗A和或抗B抗體，輔助正定型結果判斷ABO血型。

本指導原則適用于人紅細胞反定型試劑，同時適用于不同的檢測方法,如試管法、柱凝集法等，但不適用于血源篩查用人紅細胞反定型試劑。

本指導原則僅包括對人反定型紅細胞試劑注冊申報資料中部分項目的要求，適用于進行產品注冊和相關變更的產品。其他未盡事宜，應當符合相關法規要求。

本指導原則適用于采用實時熒光 PCR法，對人血清、血漿樣本中的乙型肝炎病毒進行基因分型的檢測試劑。

對于采用其他分子生物學方法或其他樣本類型的乙型肝炎病毒基因分型檢測試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內容不夠全面，申請人可參照本指導原則，根據產品特性對適用部分進行評價，并補充其他的評價資料。

HBV 屬嗜肝DNA 病毒科，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環狀DNA。根據全基因組序列差異>8%或S基因序列差異>4%的標準，可將其分為不同的基因型。目前HBV至少有9 種（A 型至I 型）基因型和1 種未定基因型（J 型）。

不同基因型的HBV 在耐藥性、致病力及基因突變頻率等方面存在一定差別，導致不同基因型HBV 感染者的疾病嚴重程度、藥物治療反應和最終結局不同。因此在確認HBV感染后立即進行基因型檢測有助于指導臨床選擇用藥。

本指導原則適用于乙型肝炎病毒基因分型檢測試劑注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導原則僅針對乙型肝炎病毒基因分型檢測試劑注冊申報資料中的部分內容進行撰寫，其他未盡事宜應當符合《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》等相關法規要求。

來源|器審中心

編輯 | 聞道