【醫械知識】醫療器械的驗證和確認
醫療器械的驗證與確認是兩個不同的概念，但在實際醫療器械檢驗和監管工作中發現，不單是生產企業，甚至監管人員都存在驗證和確認概念不清的問題。由于概念不清，造成實施錯誤，甚至會帶來產品在生產過程中出現安全性和有效性問題的風險。本文對醫療器械驗證和確認的概念進行闡述，分析二者的關聯與差異，探討二者產生混淆的原因及帶來的風險，并給出醫療器械驗證和確認的正確定義及應用。
驗證（Verification）：以某樣東西為對象，進行驗證檢查，判斷該樣本是否符合前期擬定的標準值，如：測試軟件，即將軟件視為待檢查的樣本，而軟件前期擬定好的規格說明就是檢查的標準，此時規格說明涉及到了功能、性能要求等多個方面。
確認（Validation）：檢查軟件在最終環境上的運行效果，判斷效果是否符合預期目標。通常情況下，要求針對最終環境，進行測試樣本軟件的調試、驗收測試等，確保軟件最終符合用戶使用要求。
實際上，很多時候對驗證和確認的概念不清，經?；煜Ｈ纾瑢σ粋€體外診斷試劑（IVD）生產企業進行注冊核查，檢查員問工藝用水制水過程是否確認過，企業回答都確認過了，然后提供一份自檢報告，確認的過程用驗證替代，質量保證的水平大為降低。
按照《醫療器械生產管理規范》的第三十五條、第三十六條規定，工藝用水（工藝用水，包括純化水、注射用水等）制水是一個過程，過程的結果是讓水達到預期的要求。工藝用水是否能夠達到要求，可以用檢驗的方法來驗證（相關標準和藥典有具體的規定），然而針對生產而言，想要大面積全覆蓋地采用檢驗的方法的可行性是不夠的，由于某些技術完成周期較長，檢驗需要很長的時間（例如進行微生物檢驗，周期為7d，進行金屬元素含量的檢驗，周期也多達幾天等），而所制作的水必須即刻使用，因此以上工藝用水流程就顯得尤為特殊。為確保所制作的水達到無菌無害標準，必須對制水涉及到的設備、工藝過程等細節進行系統確認。
確認這一特殊過程要求借助于客觀證據來證實制水過程的科學性，即證實制水設備能夠在一定時間內，保證制出品質合格的工藝用水。而確認過程針對的對象包括了：設備的安裝鑒定（IQ）、制水系統的運行鑒定（OQ）以及制水結果的性能鑒定（PQ）。將此處的Q（Qualification）解釋為“資格”，也不乏有部分成果將其解釋為“鑒定”（GB/T19971-2015），在此次研究中，將其理解以達到解釋意義的準確性表述?！癙Q”即可以借助于檢驗的方法來進行工藝用水相關標準的驗證。經過以上確認步驟，就可以判斷該系統在制水工藝和流程上是符合相關要求的，而且制水結果是科學有效的，經過確認后的工藝用水只要求接受日常監控，不強制要求接受再檢驗，加大了生產投放的便利性。
又如對無菌醫療器械的“無菌”疑惑，潔凈廠房的潔凈度是否達到十萬級（醫療器械相關行業標準對潔凈度，包括溫度、相對濕度、風速、換氣次數、靜壓差、塵埃粒子、浮游菌和沉降菌等項目有具體的規定），是支持驗證的，即通過測試的方法可以完成潔凈度的驗證。然而想要檢測潔凈度十萬級的環境是不是完全符合生產需要相關標準，檢測持續運行后是否能維持規定的潔凈度級別，檢測停機后再開機是否能達到原來的潔凈度級別，是要通過確認的。
在產品設計完成后，針對其各項技術指標（輸出），需要進行驗證的設計，以查看指標能否符合（標準的、輸入的）要求，就是要用數據證明是不是在正確地制造產品（強調過程的正確性）。一般情況下，借助于檢驗來進行驗證，常見的以檢驗作為驗證的應用有：超聲診斷儀的“分辨率”、輸液針的“穿刺力”等指標，這些指標是有規定要求的，規定要求來源于相關標準（或設計的輸入），如心電監護儀要符合YY1079、GB 9706、GB 9706.25等的要求。
但“頻率響應”能否滿足臨床監護的需要，“分辨率”能否滿足臨床診斷的需要，“穿刺力”能否滿足臨床使用的需要，是需要通過設計的確認來證實的，就是要用數據證明是不是制造了正確的產品（強調結果的正確性）。
2.1現狀和風險
驗證和確認混淆的問題是比較常見的，如只檢驗了某次過程的結果（如某天工藝用水），卻說是對制水過程（特殊過程）進行了確認。飛行檢查發現與驗證和確認有關的問題：在開展設計更改過程中，沒有進行相關的更改評審、驗證和確認；對于企業而言，也沒有驗證配制所用器具的清洗、干燥等步驟（IVD）；也沒有驗證生產用使用到的清洗劑效果，也沒有驗證清洗劑的殘留（IVD）；生產用計算機軟件未進行驗證和確認，檢驗用計算機軟件未進行確認；不存在和受控所在的特別環節相關的控制處理而訂立作業指導書，也未能夠針對這些部分的核心參數實現驗證分析。由于概念的混淆不清，目前有些應該確認的過程用驗證所替代，甚至在工藝流程中根本就沒有體現有關鍵工序和特殊過程，質量保證的水平大為降低。
2.2混淆原因
驗證和確認不能被籠統的歸為一類，二者存在較大區別，在早期醫藥行業藥品GMP管理經驗中，引入了大量的國外成果，但在引進過程中，并沒有開展專有詞匯的仔細推敲，錯誤的將validation解釋為“驗證”，例如用“無菌制藥工藝的驗證”來詮釋Validation of Aseptic Pharmaceutical Processes 的定義。這樣長期以來對這二個不同的定義混淆在一起，加上醫療器械的監管人員和生產人員很多來源于制藥行業，自然會引用藥品管理的定義和要求，當然也有YY/T 0287翻譯得非常干澀的因素。本來Validation和Verification翻譯成什么文字并不是最重要的，關鍵是定義好這些術語。但醫療器械行業走的是ISO（或者說國標）管理的線路，這就需要這些術語與國標接軌。ISO9000中將以上二個術語進行了區分定義，通過GB/T 19000-2016，可以探知驗證和確認的區別，YY/T 0287-2017也規定了GB/T 19000-2016所用術語適用。YY/T 0287特別提到了“ 后續檢測、測量不對前期生產和服務進行關于輸出的驗證，導致產品在后續的使用與交付過程中出現問題，組織應該開展相關問題的過程確認，而不應忽視確認操作”，“實施確認后，應該保證被確認的過程具備作用穩定性，可以實現前期策劃的結果”，以上觀點詳細明確的表述了這兩個術語的概念和意義。
3.1《醫療器械質量管理體系用于法規的要求》（YY/T 0287-2017）
3.1.1標準的關系及作用
標準的關系見圖1。
體系的建立、實施、維持和改進依賴于YY/T 0287的支持。
3.1.2 YY/T 0287-2017涉及的內容
標準中的3術語和定義（GB/T 19000-2016界定的術語和定義適用于本文件），7.3.6設計和開發驗證，7.3.7設計和開發確認，7.5.7滅菌過程和無菌屏障系統確認的專用要求等條款對驗證和確認進行詳細描述。
3.2《醫療器械生產質量管理規范》及其附錄
3.2.1驗證涉及的條款
規范的第十三條、第二十九條、第三十二條、第三十四條、第三十七條、第四十七條、第四十九條、第五十七條、第六十五、第六十五條、第七十三條、第八十二條等對驗證進行定義和規定。
3.2.2確認涉及的條款
規范的第二十九條、第三十五條、第三十六條、第三十七條、第三十五條、第三十六條、第四十九條、第五十七條、第八十二條等對確認進行定義和規定。
3.3其他法規
醫療器械生產企業供應商審核指南（通告2015年第1號附件），醫療器械工藝用水質量管理指南（通告2016年第14號附件），醫療器械冷鏈（運輸、貯存）管理指南（通告2016年第154號附件），醫療器械生產企業質量控制與成品放行指南（通告2016年第173號附件）等都對驗證和確認進行定義和說明。
3.4其他標準
《標示“無菌”醫療器械的要求 第一部分 最終滅菌醫療器械的要求》（YY/T 0615.1-2007）、《醫療保健產品滅菌環氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》（GB 18279.1-2015）、《醫療保健產品滅菌濕熱 第 1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》（GB 18278.1-2015）、《醫療保健產品滅菌輻射第1部分醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》（GB 18280.1- 2015）等對驗證和確認進行規定。
驗證和確認在不同的領域，有不同的解釋和定義。中國的藥品管理體系有它自己的特色，包括《中國藥典》等文件，不能以藥品生產是如何管理的來推斷醫療器械生產也應該如何管理。即使是同一領域，并不是每一個顯示“確認” 的詞語都有特殊的含義（GB/T 1900、YY/T 0287或醫療器械生產管理規范術語所說的確認的含義）。在醫療器械領域，特別是在醫療器械生產管理規范及其附錄中，應更多關注：生產的特殊過程的確認；其他雖然不是生產過程，但不易或不能經濟地給出其輸出是否滿足要求的過程的確認。《醫療器械生產質量管理規范》（總局公告2014年第64 號）第十三章附則第八十二條 關于驗證、確認、關鍵工序、特殊過程的含義做了以下解釋：驗證：通過提供客觀證據，來認定相關規定要求是否得到滿足。 確認：通過提供客觀證據，來認定特定的預期用途是否被滿足，或認定相關應用要求是否得到滿足。關鍵工序：若某一工序極大程度地影響著產品質量，發揮產品質量優劣的關鍵性作用，則稱此工序為關鍵工序。 特殊過程：若某一過程中，借助于驗證、試驗均難以準確測定產品質量，則將此過程稱為特殊過程。《質量管理體系 基礎和術語》（GB/T 1900-2016/ISO9000:2015）的定義和術語（適用于YY/T 0287-2017）：3.8.12驗證verification通過提供客觀證據（3.8.3）對規定要求（3.6.4）已得滿足的認定。 注1：借助于檢驗（3.11.7）結果或其他形式（3.11.1）來 驗證所需要的客觀證據。驗證的方法可以是變換、計算、文件（3.8.5）評審等。 注2：將與驗證相關的一系列活動稱之為鑒定過程（3.4.1）。 注3：“已驗證”通常用于狀態的聲明。 3.8.13確認validation通過提供客觀證據（3.8.3）對特定的預期用途或應用要求（3.6.4）已得到滿足的認定。 注1：可以通過（3.11.8）結果或其他形式（3.11.1）來 確認所需要的客觀證據，確認的方法可以是變換、計算、文件（3.8.5）評審等。 注2：“已確認”通過用于狀態的聲明。注3：確認中涉及到的條件可以是客觀存在的，也可以是模擬得到的。3.11.7檢驗inspection對符合（3.6.11）規定要求（3.6.4）的確定（3.11.1）。注1：如果某一檢驗結果顯示合格，則可將此結果用于驗證（3.5.12）。 注2：通過檢驗結果，可以探知產品合格、不合格（3.6.9）程度。
驗證要保證“做得正確”，而確認則要保證“做的東西正確”。驗證注重“過程”的正確性，確認注重“結果”的正確性。 醫療器械紛繁復雜，其生產中的特殊過程也完全不同，確認報告的內容也相差甚遠，具體的細節需要不同領域的專家來進行探討。
