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背景

      同種異體植入性醫療器械是以同種來源組織為原料加工或組成的產品，例如同種異體骨、同種異體肌腱、生物羊膜等。同種異體骨具有與自體骨最為類似的結構，經凍干、輻照或化學處理后降低了免疫原性，同時又保有一定的生物學活性，植入后組織相容性良好，安全性高，臨床療效僅次于自體骨材料，具有其他人工合成材料的優越性，近年來該類產品的注冊申報量逐漸增多。然而同種異體骨植入產品具有一定特殊的風險性，如病毒傳播風險、免疫排斥風險、安全有效風險等，并且存在倫理學問題，對于監管機構政策制定和企業研發生產都是較大的挑戰。本研究整理了同種異體骨植入物在美國的監管現狀，旨在探究該類產品在國際領域的監管思路。

美國的監管法規

      1984年，美國出現了第一例因人體組織移植而導致艾滋病病毒（HIV）感染的病例，引發美國疾病控制與預防中心（CDC，Centers for Disease Control and Prevention）和美國食品及藥物管理局（FDA，Food and Drug Administration）的重視。對此，FDA表示亟需保護公眾健康，避免因移植帶有艾滋病病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等傳染病病毒的組織而導致疾病傳播，并于1993年緊急發布且立即執行一項臨時性條例，要求對用于移植的人體組織進行供體篩查和特定傳染病檢測，并保留完整記錄。1997年，FDA對其進行說明和修正，最終頒布了《美國聯邦法典》第21章第1270部分（21 CFR Part 1270），對人體組織移植進行監管。同年FDA提出基于風險的分級監管方法，涉及產品范圍更廣。在匯總公眾和利益相關者的反饋意見后，于2001年發布了《美國聯邦法典》第21章第1271部分（21 CFR Part 1271）。21 CFR Part 1270和21 CFR Part 1271法規、《聯邦食品、藥物和化妝品法案》（FD&C法案）和《公共健康服務法案》（PHS法案）共同組成了對人類細胞、組織、由人類細胞或組織組成的產品（HCT/Ps，human cells, tissues, and cellular and tissue-based products）的法律法規監管框架。

美國對HCT/Ps產品的分類管理

1.低風險HCT/Ps產品

　　FDA在21 CFR Part 1271法規中規定了HCT/Ps涵蓋的產品類型，包括但不僅限于骨骼、韌帶、皮膚、硬腦膜、心臟瓣膜、角膜、來自外周血和臍帶血的造血干細胞/祖細胞、經過改造的自體軟骨細胞、人工合成基質上的表皮細胞、精液或其他生殖組織。依據該法規第10小節以及2020年FDA補充發布的《HCT/Ps的監管考慮：最低限度處理和同源性使用》工作指南，當HCT/Ps產品完全符合以下四項要求時：

（1）最低限度處理，即不改變結構性組織的原始特性，不改變細胞或非結構性組織的生物學特性；

（2）僅供同源性使用，即在受體中具有與供體相同的基本功能；

（3）不與其他產品組合使用；

（4）不具有全身性作用，其主要功能不依賴于活細胞的代謝活動，則該產品將認為是低風險產品，由FDA下設的生物制品審評與研究中心（CBER，Center for Biologics Evaluation and Research）管理，僅受PHS法案第361章的監管。這類產品的來源和風險相對可控，制備過程對產品本身特性無較大影響，監管的主要目的是防止傳染病在供體和受體間的傳播。因此這類低風險HCT/Ps產品無需經過上市前審批，生產運營該產品的機構僅需每年在FDA注冊，并提供相關所有HCT/Ps產品信息即可。機構職能涉及人體細胞或組織的回收、篩查、處理、儲存、標簽、包裝和銷售，以及細胞或組織供體的篩選和測試。

2.高風險HCT/Ps產品

　　不能完全滿足上述四項要求的HCT/Ps產品屬于高風險產品，依其產品特性可歸類為藥品、器械和/或生物制品，除了受21 CFR Part 1271法規約束外，還受PHS法案第351章、FD&C法案及相關規定的監管，需要FDA批準方可用于臨床試驗，并在驗證其安全有效性后方可上市銷售。FDA在2015年發布的合規計劃指導手冊（Compliance Program Guidance Manual）中指出，高風險HCT/Ps產品中：

（1）用于人類細胞治療和基因治療的產品，如經培養的軟骨細胞、經培養的神經細胞、用于免疫療法的淋巴細胞、基因治療產品、人類克隆產品、用于基因治療的人類細胞遺傳物質、非親屬的同種異體造血干細胞、非親屬供體淋巴細胞輸注產品，受生物制品審評與研究中心（CBER）監管；

（2）由人體組織構成的器械產品，如角膜透鏡、儲存的臍帶靜脈植入物、人源性膠原蛋白、用于A-V轉流的股靜脈，受FDA下設的醫療器械和輻射健康中心（CDRH，Center for Device and Radiological Health）監管；

（3）對于組合產品，含有添加劑（甘油、透明質酸鈉、硫酸鈣、明膠、膠原蛋白等）的脫礦骨產品，歸類為器械；骨與肌腱組合使用的同種異體植入物，歸類為器械；在合成膜上或與膠原共培養的細胞，可歸類為器械或者生物制品。組合產品的監管機構選擇需結合其產品特征而定。

3.同種異體骨植入材料的監管分類

　　對于受CBER監管的機構及其產品，FDA的HCT/Ps官方數據庫（HCTERS，Human Cell And Tissue Establishment Registration）可查詢已授予認證標識（FEI，FDA Establishment Identifier）的機構，且附對應產品列表。截止至2024年4月，有效注冊的機構共有2331家，涉及“骨骼”產品的機構共703家。例如美國著名的非營利組織MTF Biologics，可查詢到的注冊于不同城市的機構共有8家，機構職能涉及篩查、儲存、銷售等，產品類型涉及同種異體骨、生物羊膜、同種異體皮膚等。該機構生產的同種異體骨移植產品AlloQuent?，保留原骨骼結構特性，可用于頸椎前路手術、腰椎前路和后路手術；另一產品Trinity ELITE?，由松質骨、脫礦皮質骨和活細胞構成，用于治療骨缺損疾病。

　　對于受CDRH監管的機構及其產品， FDA的醫療器械上市前通知即510(k)數據庫，可查詢歸屬于醫療器械的產品上市情況[7]。根據上述分類，含有添加劑的脫礦骨產品歸類為器械。設置器械名稱為脫礦骨（“DBM”或“Demineralized Bone Matrix”），分組為骨科或齒科（“Orthopedic”或“Dental”），截止至2024年4月共檢索到44條的510(k)號碼，且產品在美國均屬于II類醫療器械。例如Medtronic公司所生產的ProgenixTM DBM Putty，由DBM、牛膠原蛋白和海藻酸鈉組成，歸屬骨科器械的產品（K060794）可用于非承重性骨缺損的填充；歸屬于口腔科器械的產品（K080462）可用于牙槽骨及頜面部骨缺損的填充修復。再比如Nanotherapeutics公司所生產的NanoFUSE? DBM（K142104），由DBM、人工合成生物活性玻璃和豬明膠組成，可用于常規的骨缺損填充，也可與自體骨移植物結合作為脊柱后外側的骨移植物擴展器使用。

同種異體骨相關不良事件

      自1985年最后一例因骨移植導致HIV感染的病例報道后，美國境內再未報道過有明顯證據的艾滋病或肝炎的傳播。然而在2021年，美國全境內多處爆發因結核分枝桿菌（Mtb，M. tuberculosis）引發的結核病，發病率和死亡率均高，調查發現該疫情與某公司的某一批次含有活細胞的同種異體骨植入產品有關。該批次產品來自一位已故的80歲男性捐贈者，生前未檢測出結核病，無相關臨床癥狀或體征。其捐贈的骨骼加工成154個單元后分發至美國20個不同的州省，共有113名受試者植入136個單元，其中有8人在接收到結核病疫情通知前后死亡，有87名受試者確診患結核病。在召回的8個未使用單元中均檢測到了Mtb，且與確診受試者體內Mtb的基因一致性超過99.99%。

　　2023年，美國又第二次出現與2021年極為相似的結核病疫情。7月，美國疾病控制與預防中心（CDC）收到報告稱兩名來自不同州省的患者，在接受脊柱外科手術后被診斷患有肺結核。該手術使用了的帶有活細胞的同種異體骨產品，捐贈者死于肺炎和敗血癥，無任何結核病風險因素記錄。CDC與FDA緊急組織調查，確認植入該批產品的36名受試者中，共5人經實驗室診斷確診結核病，至少有10名其他受試者的臨床體征或癥狀與結核病相符，最初報告患病的2人因結核病死亡。召回的未使用單元與受試者體內Mtb的基因高度一致，證實了同種異體骨產品為傳播源。

　　目前FDA現行法規不要求對器官或組織的捐贈者進行結核病檢查結核病風險因素評估，也通常不對Mtb進行檢測。CDC和FDA對兩次疫情高度重視，迫切表示需改進供體篩查和基于培養的實驗室檢測，降低因同種異體植入物導致的結核病傳播風險。FDA表示目前正在評估這一風險，制定適當的緩解策略和檢測方案。